HẠ ĐƯỜNG MÁU NẶNG DO CƯỜNG INSULIN BẨM SINH
Quyết định số: 3312/QĐ-BYT
Ngày ban hành: 07/08/2015 12:00
Đại cương
Hạ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh được định nghĩa là tình trạng bài tiết insulin quá mức cho dù đường máu thấp . Đây là bệnh cảnh cấp cứu, bệnh nhân sẽ tử vong hoặc di chứng thần kinh nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời . Tỷ lệ mới mắc của cường insulin bẩm sinh là từ 1/50 000 đến 1/2500 trẻ đẻ sống.
Nguyên nhân của cường insulin bẩm sinh:
Cường insulin bẩm sinh là do đột biến một trong 8 gen bao gồm các gen mã hóa cho kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11); các gen mã hóa cho các enzyme và protein vân chuyên (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) và yếu tố điều hòa HNF4A. Trong các nguyên nhân trên thì đột biến ABCC8 là phổ biến nhất (45%), sau đó đến các gen KCNJ11 (5%), GLUD1 (5%), HNF4A (5%), GCK (<1%), HADH (<1%) và UCP2 (<1%). Gen ABCC8 bao gồm 39 exon, có kích thước 100 kb, mã hóa cho protein (SUR1) bao gồm 1582 axit amin. Gen KCNJ11 gồm duy nhất 1 exon và mã hóa cho protein 390 axit amin (Kir6.2). Cả hai gen này đều nằm trên nhiễm sắc thể 11 (11p15.1) và cách nhau là 4,5 kb. Các đột biến này phân bố suốt chiều dài của gen.
Nguyên nhân
Chẩn đoán xác định cường insulin bẩm sinh dựa trên các triệu chứng lâm sàng và hóa sinh
Tiêu chuẩn của Hussain K (2008) bao gồm:
- Đường máu hạ lúc đói hoặc sau ăn (<2,5 – 3 mmol/l) kết hợp với tăng tiết insulin và C-peptid (insulin huyêt thanh > 1UI/l).
- Đáp ứng với tiêm glucagon (đường máu tăng lên 2-3 mmol/l sau tiêm dưới da 0,5 mg glucagon).
- Không có xeton niệu và xeton máu thấp.
- Phụ thuộc vào truyền glucose kéo dài trong những tháng đầu sau sinh.
Năm 2013, các tác giả này đã đưa ra tiêu chuẩn chi tiết hơn để chẩn đoán cường insulin bẩm sinh bao gồm:
- Tốc độ truyền glucose > 8mg/kg/phút
- Xét nghiệm đường máu < 3 mmol/l với các điều kiện:
+ Phát hiện được insulin/C-peptid huyết thanh
+ Thể xeton máu thấp ; axit béo tự do máu thấp ; ammoniac máu tăng cao trong hội chứng cường insulin tăng ammoniac máu.
+ Tăng hydroxybutyrylcarnitine máu và 3-hydroxyglutarate (khi thiếu HADH) nước tiểu.
- Trong trường hợp khó khăn thì các test chẩn đoán sau đây sẽ cung cấp bằng chứng hỗ trợ : tăng đường máu (>1,5 mmol/l) sau khi tiêm bắp /tĩnh mạch glucagon; tăng đường máu khi tiêm 1 liều octrẻotide; nồng độ thấp của IGFBP 1 (insulin điều hòa âm tính I GFBP1); ức chế axit amin chuỗi nhánh (leucine, isoleucine và valine).
Lord K (International Journal of Pediatric Endocrinology . 2013) đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán như sau:
Bảng 1. Tiêu chuẩn chẩn đoán cường insulin bẩm sinh
Lâm sàng | Cân nặng lớn khi đẻ |
GIR > 10 mg/kg/phút # | |
| Các xét nghiệm với đường máu < 50 mg/dl (2.77 mmol/l) | ¯ Beta-hydroxybutyrate (<0,6 mM) |
| ¯ axit béo tự do (< 0,5 mM) | |
| +/- insulin mau | |
| Đáp ứng tăng đường máu với glucagon* | glucose > 30 mg/dl hay 1,66 mmol/l |
* Cách tiến hành test glucagon : khi đường máu < 2.7 mmol/l; tiêm 1 mg glucagon (tiêm bắp hoặc tĩnh mạch) và theo dõi đường máu 10 phút/lần trong 40 phút sau tiêm ; nếu đường máu không tăng sau 20 phút thì ngừng test và truyền glucose tĩnh mạch. #GIR (glucose infusion rate): tốc độ truyền glucose.
Chú ý là một số trường hợp tốc độ truyền đường có thể thấp hơn.
Phân tích đột biến các gen có liên quan nêu trên sẽ góp phần chẩn đoán và định hướng chọn lựa phương pháp điều trị thích hợp . Đây là một trong các tiến độ trong chẩn đoán và điều trị cường insulin bẩm sinh những năm gần đây.
Chẩn đoán hình ảnh : 18Dopa – PET CT giúp xác định tổn thương lan tỏa hay khư trú của tế bào beta tiểu đảo tụy . Đây cũng là một trong các tiến bộ về chẩn đoán và điều trị cường insulin bẩm sinh , kết quả chẩn đoán sẽ định hướng cho các phẫu thuật viên cắt tụy gần toàn bộ hay chỉ cắt bỏ tổn thương khư trú trong trường hợp bệnh nhân không đáp ứng điều trị nội khoa . Việc cắt bỏ tổn thương khư trú sẽ giúp điều trị khỏi hoàn toàn và tránh chỗ bệnh nhân biến chứng tiểu đường sau cắt gần toàn bộ tụy.
Trong thực hành lâm sàng , ngoài các tiêu chuẩn trên cần chẩn đoán loại trừ các bệnh cảnh sau : hội chứng Beckwith -Wiedemann; Trisomy 13; Mosaic Turner. Các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh . Các nguyên nhân gây cường insulin thứ phát (thóang qua ) như: mẹ tiểu đường (thai nghén hoặc typ 1), chậm phát triển trong tử cung, ngạt.
Điều trị
Điều trị ha đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh bao gồm duy trì truyền dung dịch glucose ưu trương và cung cấp qua đường tiêu hóa , sử dụng các thuốc có tác dụng tăng đường máu và điều trị phẫu thuật cắt tụy gần toàn bộ trong trường hợp tổn thương lan tảo tiểu đảo tụy và cắt bỏ tổn thương khư trú . Mục đích điều trị là duy trì đường máu > 70 mg/dl (3,8 mmol/l). Điều này có ý nghĩa quan trọng để tránh hạ đường máu và khả năng co giật gây tổn thương não.
Viêc điều trị ha đường máu phải coi như cấp cứu , thiết lập đường truyền tĩnh mạch , trong trường hợp cần truyền tốc độ lớn và nồng độ cao glucose thì cần thiết lập đường truyền tĩnh mạch trung tâm.
Bảng 2. Truyền dung dịch glucose.
Đường truyền | Đường truyền ngoại biên: glucose 10% |
2 ml/kg/giờ (3,3 mg/kg/phút) 4 ml/kg/ giờ (6,7 mg/kg/phút) 6 ml/kg/ giờ (10 mg/kg/phút) 8 ml/kg/ giờ (13,3 mg/kg/phút) Đường truyền trung tâm: glucose 10%; 20%; 30% hoặc 50% | |
| Ví dụ glucose 30% | |
0,5 ml/kg/ giờ (2,5 mg/kg/phút) 1 ml/kg/ giờ (5 mg/kg/phút) 2 ml/kg/ giờ (10 mg/kg/phút) 3 ml/kg/ giờ (15 mg/kg/phút) |
Bảng 3. Các mốc thời gian cho chẩn đoán, điều trị và chuyển tuyến đối với cường insulin bẩm sinh:
Ngày 1 | Xác định chẩn đoán (phân trên) |
Ngày thứ 2 – 5 | Bắt đầu điều trị thư trong 5 ngày bằng diazoxide Nếu cường insulin nặng nên bắt đầu bằng liều tối đa 15 mg/kg/ngày Nếu cường insulin ít nặng hơn /stress quanh đẻ nên bắt đầu bằng liều 5-10 mg/kg/ngày* Cân nhắc điều trị kết hợp lợi tiểu đặc biệt khi cần truyền đường tốc độ cao. Xác định tốc độ truyền glucose tối thiểu để duy trì đường máu từ 70-100 mg/dl (3,8 – 5,5 mmol/l). Nếu cường insulin nặng hoặc tốc độ truyền glucose > 10 mg/kg/phút cần gửi bệnh phẩm phân tích các gen có liên quan cho bệnh nhân và bố mẹ. |
Ngày 6 | Xác định sự dung nạp khi đói đối với diazoxide , nếu thất bại > 12 giờ với mức duy trì đường máu > 3,8 mmol/l, tức là không đáp ứng với diazoxide . Thất bại điều trị bằng diazoxide gợi ý cường insulin do đột biến K ATP và khả năng phải điều trị ngoại khoa. Chuẩn bị thu xếp thực hiện chẩn đoán hình ảnh bằng 18F- DOPA PET. |
Ngày 7 | Ngưng diazoxide và cân nhắc octrẻotide 5 mg/kg/ngày chia mỗi 6-8 giờ. Kém nhạy cảm với octrẻotide thường sau 2 – 3 liều, nếu cần thiết có thể tăng liều tối đa 15 mg/kg/ngày. |
Ngày 8 - 14 | Đánh giá hiệu quả ctrẻotide đối với test nhịn đói trong lúc chờ đợi các kkqa phân tích phân tử và chẩn đoán hình ảnh. |
Bảng 4. Tóm tắt các thuốc được sử dụng điều trị bệnh nhân cường insulin bẩm sinh
Thuốc | Đường sử dụng | liều | Cơ chế tác dụng | Tác dụng phụ |
| Diazoxide | uống | 5-20 mg/kg/ngày chia 3 lần | Mở kênh KATPcó chức năng và cấu trúc nguyên vẹn | Phổ biến: giữ nước, rậm lông. Hiếm: tăng axit uric máu |
| Chlorothiazide | uống | 7-10 mg/kg/ngày chia 2 lần | Sử dụng kết hợp với diazoxide để lợi tiểu | Phổ biến: hạ natri và kali máu |
| Glucagon | TDD/ TM điều trị duy trì; TDD/ TM khi cấp cứu | 1-20 mg/kg/giờ duy trì; 0,5- 1 mg khi cấp cứu | Tăng đường máu vì kích thích phân hủy glycogen và tổng hợp glucose | Buồn nôn, nôn, bài tiết insulin bị đảo ngược ở liều cao, phát ban |
| Octrẻotide | TDD/ TM truyền liên tục; 6-8 giờ tiêm dưới da | 5-35 mg/kg/ngày | Nhiều cơ chế: Ức chế giải phóng insulin khỏi tế bào; ổn định kênh KATP; ức chế can xi vào trong tế bào beta | Phổ biến: sỏi mật (không liên quan đến liều), tachyphylaxia Hiếm: ức chế tăng trưởng, kích thích hormone giáp và glucagons, ỉa chảy, phân mỡ, chướng bụng (viêm ruột hoại tử). |
Những năm gần đây , di truyền phân tử đã giúp định hướng và lựa chọn phương pháp điều trị.
Đối với các bệnh nhân không đáp ứng điều trị nội khoa và có chỉ định phẫu thuật cắt tụy gân toàn bộ hay cắt bỏ tổn thương khư trú thì phẫu thuật nội soi những năm gần đây là một trong các tiến độ điều trị đối với cường insulin bẩm sinh, để quyết định phương pháp phẫu thuật thì kết quả phân tích phân tử , kết quả chụp 18Dopa – PET CT và quan sát đại thể tổn thương tụy của phẫu thuật viên sẽ giúp xác định tổn thương khư trú hay lan tỏa.
Tài liệu tham khảo
1.Arnoux JB, de Lonlay P, Ribeiro MJ, Hussain K et al. 2010. Congenital hyperinsulinism. Early Hum Dev. 86(5):287-94
2. Banerjee I,Skae M,Flanagan SE. 2011. The contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinical management of children with congenital hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 164(5):733-40
3. Palladino AA, Stanley CA. 2011. A specialized team approach to diagnosis and medical versus surgical treatment of infants with congenital hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 20(1):32-7
4. Senniappan S, Arya VB, Hussain K. 2013. The molecular mechanisms, diagnosis and management of congenital hyperinsulinism. Indian J Endocrinol Metab. 17(1):19-30.