Dị ứng thuốc (drug allergy) là phản ứng quá mức, bất thường, có hại cho người bệnh khi dùng hoặc tiếp xúc với thuốc, do đã có giai đoạn mẫn cảm và gây ra những phản ứng tại chỗ hoặc toàn thân. Dị ứng thuốc có tính mẫn cảm chéo, biểu hiện bằng một số triệu chứng, hội chứng lâm sàng đặc trưng và thường có biểu hiện trên da. Nếu dùng hoặc tiếp xúc lại với thuốc đã gây dị ứng thì phản ứng dị ứng sẽ nặng hơn và có thể gây tử vong.

Những phản ứng dị ứng thuốc chiếm khoảng 1/6 các phản ứng có hại do thuốc. Các phản ứng dị ứng thuốc gồm những phản ứng dị ứng và phản ứng giả dị ứng. Phản ứng giả dị ứng bao gồm những yếu tố kích thích trực tiếp tới đáp ứng miễn dịch tế bào, vì vậy nó giống như phản ứng dị ứng, nhưng không xác định được mối liên hệ với hệ miễn dịch. 

Dị ứng thuốc có thể biểu hiện lâm sàng ở nhiều mức độ khác nhau. Một số trường hợp khá nghiêm trọng và thậm chí có thể dẫn đến tử vong. Phần lớn những phản ứng dị ứng thông thường xuất hiện ở trên da và được quan sát thấy trên khoảng 2 - 3% số người bệnh được nằm viện. Mọi loại thuốc đều có thể gây ra những phản ứng dị ứng, tuy nhiên dị ứng thuốc kháng sinh và thuốc chống động kinh gặp nhiều hơn. Yếu tố nguy cơ của phản ứng dị ứng và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng lâm sàng phụ thuộc vào tình trạng đáp ứng miễn dịch của mỗi người bệnh, liều lượng thuốc, thời gian điều trị và yếu tố miễn dịch di truyền bẩm sinh (đặc biệt là hệ HLAB-alen), trong khi nguyên nhân do yếu tố dược di truyền học hiếm khi được xác định. 

Những loại thuốc dùng trên da có nguy cơ nhạy cảm cao hơn so với những thuốc dùng đường uống hoặc tiêm. Atopy - được định nghĩa như cơ địa di truyền làm tăng đáp ứng IgE với dị nguyên. 

Hệ thống miễn dịch nhận diện cấu trúc của thuốc

Khái niệm về hapten và prohapten

Sự nhận diện các phân tử có kích thước nhỏ như thuốc bởi tế bào lympho B và lympho T thường được giải thích bằng khái niệm hapten. Hapten (bán kháng nguyên) là những phân tử có kích thước nhỏ (thường nhỏ hơn 1kDa), có khả năng phản ứng hóa học, có thể tồn tại dưới dạng bền vững hoặc liên kết với protein, peptid có kích thước lớn hơn. Các hapten chỉ tồn tại dưới dạng liên kết với protein hoặc peptid mới có đặc tính của một kháng nguyên. Các hapten có thể kích thích hệ miễn dịch bẩm sinh bằng cách liên kết với cấu trúc bề mặt của tế bào, những liên kết mới này có thể gây bộc lộ dấu ấn màng CD40 trên tế bào tua. 

Nhiều loại thuốc không xảy ra phản ứng hóa học nhưng cũng có thể gây những tác dụng phụ gián tiếp của hệ miễn dịch. Giả thuyết pro-hapten giải thích hiện tượng này thông qua việc các thuốc có tính chất hóa học trơ có thể gây đáp ứng miễn dịch sau khi chuyển hóa. Sulfamethoxazol là một prohapten điển hình. Với cấu trúc hóa học ban đầu chất này không gây ra phản ứng hóa học nhưng có thể trở thành chất gây phản ứng miễn dịch thông qua cơ chế chuyển hóa nội bào. Sulfamethoxazol chuyển hóa qua hệ thống Cytochrom P450 tạo thành sulfamethoxazol-hydroxylamin; sau đó sulfamethoxazol-hydroxylamin phản ứng hóa học mạnh và liên kết cộng hóa trị với những protein hoặc peptid, hình thành những kháng nguyên mới. 

Khái niệm P-I (Pharmacological interaction with immune receptors - tác động dược lý học lên receptor miễn dịch)

Gần đây các nhà khoa học đã đưa ra khái niệm tương tác dược lý của thuốc với các thụ thể miễn dịch (khái niệm P-I). Theo khái niệm này, những thuốc có tính chất hóa học trơ, không có khả năng liên kết cộng hóa trị với những peptid hoặc protein. Tuy nhiên những thuốc này lại có thể trực tiếp làm hoạt động những tế bào T, nếu chúng có thể tương thích với một trong rất nhiều các thụ thể khác nhau của tế bào lympho T (TCRs). Khái niệm P-I nhanh chóng làm thay đổi hiểu biết về phản ứng dị ứng thuốc, một  số trường hợp không điển hình của phản ứng quá mẫn thuốc có thể giải thích được bằng khái niệm này mà không giải thích được bằng khái niệm hapten. Theo khái niệm P-I, các biểu hiện trên lâm sàng là kết quả của đáp ứng miễn dịch do tương tác giữa thuốc với các tế bào miễn dịch có thẩm quyền và không phải là đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. 

Phân loại phản ứng quá mẫn thuốc

Những phản ứng quá mẫn thuốc có thể là nguyên nhân của nhiều bệnh khác nhau. Để dễ dàng đánh giá sự không đồng nhất này và giải thích các hình ảnh lâm sàng khác nhau, Gell và Coombs đã phân loại phản ứng quá mẫn thuốc cũng như những phản ứng miễn dịch khác từ loại I đến loại IV. Sự phân loại này đã được sửa đổi dựa trên sự phát hiện ra các vai trò khác nhau của tế bào T và sự tác động qua lại giữa các phản ứng này, ví dụ: Sự trưởng thành 

của những tế bào B tiết ra IgE hoặc IgG phụ thuộc vào tế bào T trợ giúp. Do đó, phản ứng dị ứng loại I và loại IVb, thường xuất hiện đồng thời, cũng như phản ứng dị ứng loại II, loại III với loại IVa và hình ảnh lâm sàng chắc chắn sẽ bị chi phối bởi một phản ứng miễn dịch chiếm ưu thế. 

Phản ứng dị ứng thuốc nhanh qua trung gian kháng thể 

Phản ứng dị ứng thuốc loại I (Phản ứng qua trung gian IgE) Các kháng thể IgE được tạo ra do phản ứng của hệ miễn dịch với một lượng rất nhỏ kháng nguyên, sự phản ứng mạnh mẽ này là do thông qua các thụ thể Fcε có ái lực cao (Fcε-RI) gắn trên các dưỡng bào (mastocyt), nơi mà dị nguyên hoặc thuốc-kháng thể IgE đặc hiệu được gắn vào. Một lượng nhỏ thuốc dường như đủ để tương tác và kích thích những thụ thể gắn trên phân tử IgE, do đó đôi khi ngay cả những xét nghiệm với thuốc ở trên da cũng có thể gây ra những phản ứng toàn thân. Nhờ vào liên kết chéo của FcεRI, những chất trung gian hóa học histamin, tryptase, leukotrien, prostaglandin, yếu tố hoại tử u α (TNF-α) được giải phóng là nguyên nhân của các triệu chứng dị ứng trên lâm sàng. 

Giai đoạn mẫn cảm không xuất hiện triệu chứng và nó có thể đã xảy ra trong lần dùng thuốc trước đó. Sự tiếp xúc lại với thuốc lần tiếp theo, phức hợp gắn hapten được hình thành lại, sau đó phức hợp này liên kết chéo với kháng thể IgE đặc hiệu với thuốc trên những dưỡng bào. Thuốc thường có trọng lượng phân tử quá nhỏ để qua liên kết hai phân tử kế cận IgE do đó cần phức hợp mang hapten, vì vậy một lượng nhỏ thuốc cũng gây nên những phản ứng nghiêm trọng. Tuy nhiên trong quá trình giảm mẫn cảm với thuốc đã chứng minh tính mẫn cảm còn phụ thuộc liều một cách rõ ràng. Phản ứng dị ứng loại I trên người bệnh có cơ địa nhạy cảm có thể xuất hiện một vài giây sau khi tiêm thuốc và một vài phút sau khi uống thuốc. Sốc phản vệ có thể xuất hiện trong vòng 15 phút, người bệnh có thể ngạt thở do phù nề thanh quản trong khoảng 15 đến 60 phút. Các triệu chứng ban đầu có thể là ngứa ở gan bàn tay, chân, bộ phận sinh dục, hoặc nách, các triệu chứng này nên được xem xét như dấu hiệu báo trước của sốc. Ban đỏ da thường là dấu hiệu đầu tiên xuất hiện ở thân, sau đó lan ra toàn bộ cơ thể trong khoảng từ 30 đến 60 phút, mày đay có thể xuất hiện, kèm theo phù vùng quanh hốc mắt, xung quanh miệng, đôi khi ở bộ phận sinh dục. Sốc phản vệ có thể gây tử vong chiếm khoảng 1% các trường hợp. Những yếu tố làm cho các phản ứng thuốc nặng hơn như hen phế quản, tuổi già, nhồi máu cơ tim hoặc tổn thương tế bào não... Phản ứng dị ứng loại II (Độc tế bào - phản ứng qua trung gian IgG) Trong những phản ứng loại II, hoặc là kháng thể được gắn trực tiếp trên màng tế bào (hiếm gặp) hoặc hoạt hóa phức hợp miễn dịch phản ứng xảy ra trên bề mặt tế bào. Cả hai hiện tượng này đều có thể dẫn tới phá hủy hoặc cô lập tế bào. Các tế bào đích bị tác động bao gồm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu và các tế bào non sinh máu trong tủy xương.

Những trường hợp lâm sàng rõ nhất được báo cáo là do quinin, quinidin, hoặc sulfonamid. Những tế bào được gắn kháng thể sẽ bị giữ lại tại hệ thống lưới nội mô tại gan và lách do gắn với thụ thể Fc hoặc thụ thể bổ thể. Sự phá hủy nội mạch có thể xuất hiện do ly giải qua trung gian bổ thể nhưng hiếm gặp hơn.

Thiếu máu huyết tán đã được cho là do penicilin và các dẫn xuất của chúng, cephalosporin, levodopa, methyldopa, quinidin, một số thuốc chống viêm. 

Giảm tiểu cầu là một tai biến dị ứng tương đối phổ biến do thuốc. Đôi khi giảm tiểu cầu cấp tính có thể đe dọa tới tính mạng người bệnh đã được thừa nhận do điều trị bằng quinin, các kháng sinh nhóm sulfonamid và một vài loại thuốc khác. Giảm tiểu cầu miễn dịch do thuốc thường tiến triển sau 5 đến 8 ngày sau khi tiếp xúc với những thuốc nhạy cảm hoặc sau khi tiếp xúc với cùng một loại thuốc lần thứ hai. Người bệnh có triệu chứng xuất huyết lan rộng dưới da và niêm mạc miệng, đôi khi kèm theo xuất huyết đường tiết niệu và đường tiêu hóa, xuất huyết não hiếm gặp. Sau khi ngừng thuốc, tiểu cầu thường trở về bình thường trong vòng 3 tới 5 ngày.

Đặc biệt có một hình thức trung gian giữa phản ứng dị ứng loại II và loại III là giảm tiểu cầu do heparin: Những tiểu cầu có ái lực yếu với các thụ thể Fc (Fcγ-RIIa) có thể gắn với phức hợp miễn dịch và kích hoạt các tiểu cầu. 

Phản ứng dị ứng loại III (lắng đọng phức hợp miễn dịch - Phản ứng qua trung gian IgG)

Phức hợp miễn dịch cũng có thể được hình thành trong quá trình dùng thuốc hoặc thuốc hình thành một phức hợp mang hapten, do đó làm tăng một đáp ứng miễn dịch hoặc nếu thuốc là một protein lạ thì chính nó có thể gây ra đáp ứng miễn dịch. Kháng thể thường được tạo ra trong vòng 4 ngày đến 10 ngày, sau khi tiếp xúc với dị nguyên, tạo thành phức hợp miễn dịch hòa tan lưu hành. Các mạch máu nhỏ bị phức hợp miễn dịch chứa bổ thể (C1q) lắng đọng và thu hút các bạch cầu bằng cách tương tác với thụ thể Fcγ-RIII, sau đó giải phóng các enzym phân hủy protein gây tổn thương thành mạch. Phản ứng dị ứng loại III được thể hiện qua tổn thương viêm các mạch nhỏ hoặc bệnh huyết thanh dị loài hoặc huyết thanh đồng loài. Gần đây bệnh huyết thanh chủ yếu do các thuốc gây ra. Viêm mạch dị ứng thường do cefaclor, trimethoprim-sulfamethoxazol, cephalexin, amoxicilin, thuốc chống viêm không steroid (NSAID) và thuốc lợi tiểu.

Các triệu chứng chính của bệnh phức hợp miễn dịch là đau khớp, đau cơ, sốt và viêm mạch. Các biểu hiện chủ yếu trên da dưới dạng ban xuất huyết, các nốt tím, đỏ thường xuất hiện ở chân. Ở trẻ em thường được chẩn đoán là ban xuất huyết Henoch-Schönlein, thường kèm theo viêm khớp. Những tổn thương có thể liên kết lại để tạo thành mảng và đôi khi bị loét. Các cơ quan nội tạng thường ảnh hưởng nhiều nhất là đường tiêu hóa, thận và khớp. Tiên lượng tốt nếu không kèm theo tổn thương các cơ quan nội tạng. Mô bệnh học có thể thấy phức hợp miễn dịch chứa IgA và các tổn thương mô bệnh học của tổn thương thận trong thực tế giống với bệnh thận IgA.

Phản ứng dị ứng loại IV (trung gian tế bào T)

Phân loại ban đầu của Gell và Coombs về các phản ứng dị ứng thuốc đã được công bố trước khi thế giới có bản phân tích chi tiết về các chức năng của các loại tế bào lympho T khác nhau sau này. Gần đây nhiều tác giả đã đưa ra ba loại phản ứng dị ứng phụ thuộc kháng thể đòi hỏi sự tham gia của các tế bào T trợ giúp, những tế bào T có vai trò điều khiển các hình thức khác nhau của quá trình viêm. Do đó những phản ứng dị ứng loại IV qua trung gian tế bào T đã được phân loại nhỏ hơn nữa, từ IVa đến IVd.

Phản ứng dị ứng loại IVa: 

Phản ứng dị ứng loại IVa tương ứng với những đáp ứng miễn dịch loại Th1: Những tế bào Th1 kích thích các đại thực bào bằng cách tiết ra số lượng lớn interferon-γ (IFN-γ), điều tiết việc sản xuất các nhóm kháng thể cố định bổ thể trong những phản ứng dị ứng loại II và III (IgG 1, IgG 3), là đồng yếu tố cho những đáp ứng tiền viêm (TNF, IL-12) và những đáp ứng của tế bào T CD8. Các tế bào T thúc đẩy những phản ứng này bằng cách tiết IFN-γ và có thể là các cytokin khác (TNF-α, IL-18). 

Phản ứng dị ứng loại IVb:

Phản ứng dị ứng loại IVb tương ứng với những đáp ứng miễn dịch loại Th2. Những tế bào Th2 tiết ra các cytokin IL-4, IL13 và IL-5, các cytokin này thúc đẩy tế bào B sản xuất IgE và IgG4, điều hòa hoạt động của đại thực bào, dưỡng bào và bạch cầu ái toan. Việc tăng tiết các cytokin IL-5 của tế bào Th2 dẫn đến tăng phản ứng viêm do bạch cầu ái toan, đây loại tế bào viêm đặc trưng trong nhiều phản ứng quá mẫn thuốc. Ngoài ra, có một mối liên kết với phản ứng dị ứng loại I, do những tế bào Th2 hỗ trợ sản xuất IgE thông qua tiết IL-4 hoặc IL-13.

Phản ứng dị ứng loại IVc:

Những phản ứng này xảy ra ở hầu hết các phản ứng quá mẫn thuốc chậm, chủ yếu kết hợp cùng với các phản ứng dị ứng loại IV khác (bạch cầu mono, ái toan, hoặc thu hút và kích hoạt các bạch cầu hạt đa nhân). Các tế bào lympho T độc do đó đóng vai trò trong các bệnh ban sẩn hoặc những bệnh da bọng nước như viêm da do bạch cầu trung tính, AGEP, viêm da tiếp xúc. Phản ứng dị ứng loại IVc đóng vai trò chủ yếu trong cơ chế bệnh sinh của các bệnh da bọng nước như hội chứng SJS và TEN, nó cũng có thể chiếm ưu thế trong viêm gan hoặc viêm thận do thuốc.

Phản ứng dị ứng loại IVd:

Khác với phản ứng dị ứng loại IVc, trong phản ứng dị ứng này các tế bào T có thể phối hợp với bạch cầu trung tính gây viêm vô khuẩn. Một ví dụ điển hình là AGEP. Trong bệnh này CXCL8 và yếu tố kích thích đơn dòng đại thực bào - bạch cầu hạt (GM - CSF) được sản xuất từ các tế bào lympho T, đã thu hút các bạch cầu trung tính thông qua việc giải phóng CXCL 8 và ngăn ngừa quá trình chết theo chương trình của chúng thông qua việc giải phóng GM - CSF. Ngoài bệnh AGEP, những phản ứng dị ứng do tế bào T cũng được phát hiện ở người bệnh bị bệnh vẩy nến và bệnh Behçet. Cơ chế dung nạp

Hầu hết người bệnh dùng thuốc mà không gây ra các đáp ứng miễn dịch. Điều này có thể do những người này thiếu các tế bào tiền thân có thể tương tác với thuốc. Những đáp ứng miễn dịch rất khác nhau với thuốc, một người bệnh có nhiều các tế bào non nhạy cảm với thuốc chiếm khoảng 2 - 4% trong quần thể người bình thường, nhưng gặp tỷ lệ cao ở những người nhiễm HIV (30% đến trên 50%); phản ứng dị ứng với sulfamethoxazol có thể gợi ý rằng nó không chỉ thiếu các tế bào tiền thân mà còn phụ thuộc các yếu tố khác như tình trạng hệ miễn dịch cơ bản (những tiền tế bào Lympho nhớ) và cơ chế điều hòa của các tế bào T có thể đóng vai trò quan trọng. Do đó, vai trò điều hòa có thể ở các mức độ khác nhau và có thể phụ thuộc các thuốc khác nhau sẽ kích thích hệ miễn dịch khác nhau, theo cơ chế hapten, prohapten hoặc khái niệm P-I.

Ngoại ban dạng sần (MPE)

MPE là loại phản ứng quá mẫn thuốc thường gặp nhất, ảnh hưởng tới 2 - 8% người bệnh nằm viện, đặc biệt là sau khi điều trị bằng các beta-lactam, sulfamethoxazol, quinolon, thuốc lợi tiểu và nhiều thuốc khác. Hầu hết trường hợp bệnh xuất hiện từ 8 - 11 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc, đôi khi xuất hiện từ 1 - 2 ngày sau khi ngừng dùng thuốc. Ở những người bệnh đã có giai đoạn nhạy cảm trước với thuốc, MPE có thể xuất hiện vào ngày đầu tiên dùng thuốc. MPE rõ ràng phụ thuộc vào liều thuốc. Hầu hết các MPE (đặc biệt nguyên nhân gây ra do beta-lactam hoặc gemifloxacin) có biểu hiện lâm sàng khá nhẹ và có thể chỉ cần điều trị bằng kem có chất làm mềm da, có thể dùng corticoid bôi tại chỗ, hoặc kháng histamin. Ngoại ban có thể lui bệnh với dấu hiệu bong vảy trong vòng 2 tới 10 ngày sau khi ngừng thuốc. Các trường hợp MPE ít khi tiến triển thành SJS hoặc TEN. 

Ban dạng mụn mủ cấp tính (AGEP)

AGEP là một bệnh hiếm gặp (xấp xỉ 1:100 000 người bệnh dùng thuốc) nó được đánh giá tương đương với hội chứng SJS và TEN. Nguyên nhân do thuốc gặp ở 90% người bệnh. Dấu hiệu lâm sàng quan trọng của bệnh là xuất hiện nhanh rất nhiều các mụn mủ vô khuẩn rải rác trên da, thường 3 đến 5 ngày sau dùng thuốc, người bệnh có biểu hiện sốt, tăng bạch cầu trong máu, đôi khi có tăng bạch cầu ái toan, nhưng không tổn thương các niêm mạc. Tỷ lệ tử vong khoảng 2 - 4%, đặc biệt ở người cao tuổi. Các tổn thương bình phục trong khoảng 5 ngày sau ngừng thuốc. AGEP và những phản ứng của tế bào T dường như là mô hình cho cơ chế viêm vô khuẩn do bạch cầu trung tính (phản ứng dị ứng loại IVd) giống như bệnh vẩy nến và bệnh Behçet.

Ban bọng nước, hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử thượng bì nhiễm độc (TEN, Lyell)

Đa số các phản ứng dị ứng thuốc có tổn thương trên da nghiêm trọng đều hình thành những bọng nước như SJS và TEN. Tỷ lệ bệnh TEN và SJS là hiếm gặp (xấp xỉ 1 : 1 000 000 đối với TEN, 1 : 100 000 đối với SJS). Ngày nay, hai bệnh này được xem như là hình thức của một bệnh với hai mức độ nặng và nhẹ của cùng một bệnh (SJS có diện tích trợt da < 10%, TEN có diện tích trợt da > 30%). Chúng được phân loại theo bảng điểm, tuổi, tình trạng của bệnh và diện tích trợt da, đây là những yếu tố tiên lượng bệnh quan trọng. Theo các nghiên cứu ở châu Âu, SJS có tỉ lệ chết khoảng 13% và bệnh TEN khoảng 39%, các hình thức trung gian giữa SJS và TEN có tỉ lệ chết khoảng 21%.

SJS và TEN khác hẳn với biểu hiện hồng ban đa dạng trên da (hồng ban đa dạng có nguyên nhân chính là do nhiễm virus, hay tái phát và thường xảy ra ở người trẻ tuổi. Khoảng gần 6% những người bệnh SJS và TEN không dùng thuốc trong vòng 1 tuần trước khi biểu hiện bệnh và được nghi ngờ là nhiễm khuẩn. Nó cũng có thể do bệnh thải ghép chống chủ. Đa số những phản ứng này bắt đầu trong khoảng 8 tuần đầu tiên dùng thuốc (khởi phát triệu chứng trung bình khoảng 17 ngày), với những nguyên nhân khác nhau (có thể muộn hơn như kháng sinh nhóm sulfonamid). Tiến triển SJS và TEN khá nhanh. Đầu tiên là các ban đỏ, sau đó có thể là chấm tím đỏ trên nền ban, đau nhức. Trong vòng từ 12 - 24 giờ, bọng nước có thể xuất hiện và dấu hiệu Nikolsky dương tính. Việc dừng thuốc gây dị ứng tại thời điểm này có thể không ngăn chặn được sự tiến triển của hội chứng SJS, nhưng có thể ngăn chặn SJS thành TEN. Niêm mạc miệng, bộ phận sinh dục, mắt...có thể bị loét, mắt có thể bị tổn thương vĩnh viễn. 

Nguyên nhân chính của SJS và TEN là do thuốc, tần suất gặp có thể khác nhau ở những vùng khác nhau do yếu tố di truyền và dân tộc. Các yếu tố nguy cơ quan trọng là nhiễm HIV (giảm CD4, tăng CD8), bệnh thận, bệnh tự miễn như lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Still, bệnh Sjögren và viêm khớp dạng thấp. 

Có ba yếu tố đóng vai trò trong bệnh này là: (1) loại thuốc; (2) loại phản ứng dị ứng và (3) có thể vai trò của chủng tộc, như một số phản ứng được mô tả ở người Hán Trung Quốc. Các allen HLA-B, mà phần lớn là các đa allen HLA đóng vai trò liên quan. Hội chứng SJS và TEN do carbamazepin là HLA-B*1502, với phenytoin là HLA-B*5601; abacavir là HLA-B*5701 cùng với hsp70. 

Các phản ứng thuốc toàn thân - Hội chứng dị ứng thuốc nặng 

Một số thuốc là nguyên nhân của những phản ứng dị ứng nặng, với biểu hiện sốt, hạch to, viêm gan, nhiều biểu hiện ban đỏ trên da khác nhau, có thể bị viêm ruột, viêm tụy và bệnh phổi kẽ... Trên 70% người bệnh có tăng bạch cầu ưa acid và lympho kích thích trong máu. Hội chứng quá mẫn thuốc (DHS hoặc DiHS) hoặc ban đỏ trên kèm theo tăng bạch cầu ưa acid và những triệu chứng toàn thân (DRESS). Những triệu chứng dị ứng có thể bắt đầu gần 12 tuần sau khi dùng thuốc, hay sau khi tăng liều thuốc, cũng có khi sau khi ngừng dùng thuốc. Do có những triệu chứng lâm sàng ban đầu giống nhau, nên cần phân biệt với nhiễm virus và nhiễm Epstein-Barr cấp hay các nguyên nhân của tăng bạch cầu ưa acid. Thuốc chống động kinh thường gây các hội chứng dị ứng thuốc nặng (khoảng 1:3 000 ở người bệnh dùng thuốc đó và  tỷ lệ tử vong khoảng 10%). Một điểm cần quan tâm ở các hội chứng này các triệu chứng kéo dài mặc dù đã ngừng thuốc. Người 

Dị ứng thuốc

bệnh có thể tăng nhạy cảm kéo dài với các thuốc khác, dẫn tới các phản ứng quá mẫn cấp tính với những thuốc thường ít gây dị ứng (acetaminophen). Bệnh thường được điều trị bằng liều cao corticosteroid, đặc biệt là những người bệnh bị viêm gan nặng. Nhiều loại thuốc có thể gây ra viêm gan và một số thuốc (penicilin, thuốc ức chế bơm proton, quinolon, disulfiram) có thể gây viêm thận. Ít gặp hơn là gây bệnh phổi kẽ (furadantin), viêm tụy, sốt đơn thuần hoặc tăng bạch cầu ái toan là triệu chứng duy nhất của một loại thuốc gây dị ứng. Viêm thận kẽ xâm lấn bạch cầu ái toan do thuốc đôi khi được xác định qua nước tiểu (ngay cả khi không thấy bạch cầu ái toan trong máu).

Hội chứng dị ứng nhiều loại thuốc

Thuật ngữ “quá mẫn với nhiều loại thuốc” được sử dụng để mô tả nhiều dạng tác dụng phụ khác nhau do nhiều loại thuốc. Một số thầy thuốc dùng thuật ngữ này cho người bệnh không dung nạp với nhiều loại thuốc (phản ứng giả dị ứng do NSAID). Theo các tài liệu khoa học đã công bố, có khoảng 10% người bệnh quá mẫn với thuốc cũng dị ứng với nhiều loại thuốc khác. Ví dụ những người bệnh dị ứng với lidocain, nhiều năm sau đó có thể bị dị ứng khi tiếp xúc với corticosteroid. Ngoài ra, người bệnh dị ứng với amoxicilin, phenytoin và sulfamethoxazol trong một vài tháng với những triệu chứng lâm sàng khác nhau. Phần lớn những người bệnh này đã có phản ứng khá nghiêm trọng ít nhất một loại thuốc.       

Cơ chế giảm mẫn cảm với thuốc có thể được giải thích do kích thước quá nhỏ của các phân tử thuốc. Một đáp ứng miễn dịch với thuốc có thể theo cơ chế hapten hoặc cơ chế P-I, có thể là do sai sót của sự dung nạp, cùng người bệnh có thể dị ứng không chỉ với các thuốc khác nhau mà còn có yếu tố tự miễn. Cần phân biệt với người bệnh có phản ứng dị ứng toàn thân, các tế bào lympho T của hệ miễn dịch được kích thích quá mức, giống như một nhiễm virus cấp. Do đó mà các người bệnh này thường có xu hướng tăng phản ứng với những thuốc mới và có thể biểu hiện những ban đỏ cấp tính với những kháng sinh mới, nhưng xét nghiệm da với loại thuốc lần sau thì âm tính và sau đó nó sẽ dung nạp tốt nếu những yếu tố đồng kích thích không còn.

Chẩn đoán dị ứng thuốc

Để chẩn đoán dị ứng thuốc cần phải trả lời ba câu hỏi sau: (1) Đó có phải là một phản ứng quá mẫn không? (2) Phản ứng quá mẫn theo cơ chế nào? và (3) Thuốc nào gây nên phản ứng quá mẫn? 

Chẩn đoán dị ứng thuốc

Phản ứng dị ứng thuốc được nghĩ đến nếu thấy xuất hiện những ban đỏ trên da ở người bệnh đang dùng thuốc hoặc có tiền sử dùng thuốc. Triệu chứng ngứa, tăng bạch cầu ưa acid trong máu và khi dùng thêm loại thuốc mới thường là những biểu hiện của phản ứng dị ứng. Triệu chứng đau ở trên da và dấu hiệu Nikolsky dương tính là những dấu hiệu nguy hiểm và rất quan trọng của hội chứng SJS, TEN và DRESS. Một số người bệnh không có biểu hiện trên da mà chỉ có viêm gan hoặc viêm thận kẽ cũng cần nghĩ đến dị ứng thuốc. Việc phối hợp triệu chứng lâm sàng và thời gian xuất hiện bệnh giúp định hướng loại phản ứng dị ứng. Phản ứng quá mẫn nhanh thường xuất hiện các triệu chứng sau 1 giờ dùng thuốc. Phản ứng quá mẫn thuốc muộn thường xuất hiện khoảng sau 12 giờ dùng thuốc thường là phản ứng quá mẫn qua trung gian tế bào T hoặc là phản ứng quá mẫn miễn dịch trung gian IgG, số lượng tế bào tiền lympho đặc hiệu với thuốc càng nhiều thì triệu chứng xuất hiện càng nhanh. 

Xét nghiệm nồng độ tryptase cần được thực hiện trong khoảng 2 đến 4 giờ ở những phản ứng dị ứng thuốc nghiêm trọng. Nó đặc biệt quan trọng nếu nghi ngờ sốc phản vệ trong quá trình gây mê, khi người bệnh bị ngừng tim và không có các triệu chứng ở da. 

Ở những phản ứng quá mẫn thuốc muộn, cần tiến hành xét nghiệm: 

Công thức máu có thể thấy bạch cầu lympho kích thích, tăng bạch cầu ưa acid hoặc giảm bạch cầu hạt. Cần có xét nghiệm enzym của gan (ALT, AST, ALP và GGT). Một số xét nghiệm cơ bản có thể được chỉ định: Creatinin, phân tích nước tiểu, PCR...

Xác định nguyên nhân thuốc gây dị ứng

Những câu hỏi quan trọng như: Người bệnh đã được dùng thuốc nào, dùng từ khi nào? Có tăng liều không? Số loại thuốc đã dùng? Điều gì có thể làm cản trở chuyển hóa của thuốc? Những thuốc đã sử dụng trước đây gây ra triệu chứng tương tự? Người bệnh đang bị bệnh gì? Đã có những phản ứng tương tự khi không hoặc có sử dụng thuốc trước đó?

Trên in vivo (test da) và các xét nghiệm in vitro để chẩn đoán dị ứng thuốc khó chuẩn hóa. Test kích thích với thuốc nghi ngờ là nguyên nhân đang được tiến hành ở nhiều trung tâm lâm sàng nhưng không thường xuyên. Các xét nghiệm được làm theo nhóm, với hai nguyên tắc quan trọng là: (1) xét nghiệm chỉ có thể bổ sung cho tiền sử và (2) độ nhạy của xét nghiệm thường thấp, do đó xét nghiệm dương tính có giá trị chẩn đoán, còn xét nghiệm âm tính không có giá trị chẩn đoán loại trừ. Đối với những phản ứng dị ứng nhanh, cả test lẩy da và test trong da đều có thể thực hiện. Test penicilin đã được sử dụng rộng rãi. Các chất tinh khiết (ví dụ, amoxicilin) cũng có thể được đánh giá tốt, vì test trên da luôn cho kết quả dương tính. Tại châu Âu người ta thường dùng test áp da cho các phản ứng quá mẫn thuốc muộn (viêm da tiếp xúc) với độ nhạy tổng thể là gần 50% nhưng nó rất hữu ích cho MPE, DiHS/ DRESS, AGEP. Đây cũng là test đáng tin cậy để chẩn đoán dị ứng abacavir, thậm chí nếu chỉ xảy ra viêm gan.

Những xét nghiệm in vitro đối với phản ứng thuốc loại quá mẫn nhanh như định lượng kháng thể IgE đặc hiệu nhưng độ nhạy khá thấp, một số trường hợp có giá trị trong chẩn đoán và phân biệt với những phản ứng giả dị ứng. Nhiều xét nghiệm đánh giá quá trình giải phóng hạt hoặc đánh giá sự hoạt động của bạch cầu ưa base đã được đề cập để chẩn đoán dị ứng thuốc. Xét nghiệm chuyển dạng tế bào lympho (LTT) là một xét nghiệm phức tạp, nhưng có giá trị chẩn đoán cao với độ nhạy đến 90% đối với DiHS hoặc DRESS, nhưng lại thấp hơn đối với SJS hoặc TEN. 

Các test kích thích với thuốc gây dị ứng được xem như tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán. Chúng hữu ích cho những phản ứng quá mẫn thuốc nhanh, nhưng kém hiệu quả với phản ứng quá mẫn thuốc chậm. Sự vắng mặt của các đồng yếu tố trong test kích thích và liều thuốc không gây ra triệu chứng lâm sàng. Xét nghiệm này có thể loại trừ được những phản ứng quá mẫn thuốc nhanh đối với liều được sử dụng cho test kích thích, nhưng dùng với liều cao hơn có thể vẫn gây nên các triệu chứng lâm sàng.

Điều trị dị ứng thuốc

Phương pháp điều trị giảm mẫn cảm

Một số trường hợp, thuốc là nguyên nhân gây dị ứng, nhưng không còn lựa chọn khác vẫn phải dùng để điều trị bệnh, ví dụ penicilin để điều trị giang mai khi mang thai hoặc thuốc cytostatic trong điều trị ung thư. Hầu hết các hướng dẫn giảm mẫn cảm thuốc được dùng cho những phản ứng quá mẫn liên quan đến sự mất hạt của dưỡng bào và là phương pháp tốt nhất cho penicilin và thuốc chống viêm không steroid (NSAID).

Liều khởi đầu để giảm mẫn cảm được xác định bằng liều người bệnh dung nạp tốt ở test lẩy da, thường bằng 1:10 000 liều điều trị. Tăng liều gấp đôi sau mỗi 15 phút cho tới khi đạt tới liều điều trị. Sau quá trình giảm mẫn cảm hoàn tất, người bệnh có thể nhận được đủ liều penicilin theo thiết kế của hướng dẫn ban đầu. Nếu việc điều trị bị gián đoạn trên 48 giờ, người bệnh sẽ tăng nguy cơ bị sốc phản vệ và hướng dẫn giảm mẫn cảm đầy đủ cần được nhắc lại. 

Điều trị một số hội chứng dị ứng thuốc 

Điều trị sốc phản vệ 

Theo NIAID/FAAN (National institute of allergy and infectious disease/Food allergy and anaphylaxis network 2006) và tài liệu của “Viện quốc gia Hoa Kỳ về Dị ứng và Bệnh nhiễm trùng năm 2006”, điều trị sốc phản vệ gồm các bước cơ bản sau: 

1. Ngừng tiếp xúc với thuốc ngay lập tức. 
2. Khẩn trương đánh giá ban đầu về tình trạng hô hấp và tim mạch. Đặt nội khí quản ngay nếu có thở khò khè và ngừng thở. Trong trường hợp phù nề nặng đường hô hấp trên (khó thở thanh quản), nếu đặt nội khí quản khó khăn thì cần mở khí quản ngay. 
3. Thiết lập ngay đường truyền tĩnh mạch để cho dịch truyền và thuốc. 
4. Cho người bệnh nằm ngửa và thở oxy.
5. Điều trị thuốc: Tùy theo mức độ nặng hay nhẹ để sử dụng các thuốc hợp lý (adrenalin, dịch truyền, kháng histamin, giãn phế quản, các corticoid...)

Epinephrin (adrenalin): Adrenalin là thuốc được chọn đầu tiên và không có chống chỉ định tuyệt đối ở người bệnh sốc phản vệ. Tiêm bắp ngay ở trước bên đùi 0,3 - 0,5 ml dung dịch adrenalin 1/1 000 (trẻ em: 0,01 mg/kg cân nặng), lặp lại mỗi 5 - 15 phút, có thể ngắn hơn 3 - 5 phút. 

Nếu không đáp ứng với liều tiêm bắp thứ nhất hoặc liều tiêm bắp adrenalin thứ hai, thì truyền dịch ngay adrenalin đường tĩnh mạch. Khi tụt huyết áp nặng (huyết áp tối đa < 70 mmHg), liều adrenalin tĩnh mạch: 0,1 - 0,5 mg (1 - 5 ml adrenalin 1:10 000). 

Trên người bệnh dùng thuốc ức chế β thì sử dụng glucagon: 1 - 5 mg tĩnh mạch trong 5 phút (20 - 30 microgam/kg ở trẻ em), sau đó liều cao tĩnh mạch glucagon: 5 - 15 microgam/phút.

Truyền dịch:  Dung dịch tiêm natri clorid 0,9% là dịch truyền thích hợp. Nếu tụt huyết áp, hạ huyết áp tư thế: 1 - 2 lít dung dịch tiêm natri clorid 0,9%, với tốc độ 5 - 10 ml/kg cân nặng trong vòng 5 - 10 phút. Trẻ em, liều cao (bolus): 20 ml/kg mỗi 5 - 10 phút. Kháng histamin: Kháng histamin được sử dụng cho tất cả người bệnh sốc phản vệ. 

Phối hợp cả hai kháng histamin H1 và kháng histamin H2 tốt hơn sử dụng đơn độc.

Diphenhydramin (kháng histamin H1): 25 - 50 mg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch mỗi 4 giờ; không vượt quá 400 mg/ngày (tốc độ tiêm tĩnh mạch không vượt quá 25 mg/phút). Liều uống: 25 - 50 mg, mỗi 6 - 8 giờ. 

Ranitidin (kháng histamin H2): 1 mg/kg tiêm bắp hoặc tĩnh mạch mỗi 6 - 8 giờ. Liều uống: 150 mg x 2 lần/ngày.

Điều trị co thắt phế quản:

Albuterol phun khí dung hoặc dùng bình xịt định liều:

      + Phun khí dung:  2,5 - 5 mg/4 - 6 giờ.

      + Xịt định liều: 1 - 2 nhát bóp/4 - 6 giờ đến khi triệu chứng cải thiện hoàn toàn.                 

Methylprednisolon (Corticoid): 

Liều tĩnh mạch ban đầu: 125 - 250 mg. Liều tĩnh mạch duy trì: 0,25 - 1 mg/kg mỗi 6 giờ, trong 4 - 5 ngày.

Hydrocortison hoặc dexamethason cũng có thể sử dụng.

Theo dõi sốc phản vệ:

1. Theo NIAID/ FAAN khuyến cáo: Thời gian theo dõi tuỳ theo từng người bệnh, dựa vào độ nặng của phản ứng, khả năng dễ dàng tiếp cận với chăm sóc y tế.
2. Tất cả người bệnh cần biết những triệu chứng tái phát có thể xảy ra 72 giờ sau biểu hiện ban đầu và được cung cấp dụng cụ tự tiêm có adrenalin (epinephrin autoinjectors). 

Điều trị một số thể lâm sàng dị ứng thuốc (mày đay, phù Quincke, bệnh huyết thanh, đỏ da toàn thân, các loại hồng ban...). 

Ngừng ngay việc tiếp xúc với thuốc (tiêm, uống, bôi, nhỏ mắt và nhỏ, xịt mũi...). Hai loại thuốc chính điều trị các hội chứng này là glucocorticoid và kháng histamin H1. 

Glucocorticoid: Liều dùng phụ thuộc vào thể lâm sàng và loại thuốc glucocorticoid: Liều ban đầu 1 - 2 mg/kg/24 giờ. Kháng histamin H1: Đa số kháng histamin H1 đường uống, dùng một lần vào buổi tối. 

Điều trị hội chứng Stevens-Johnson và Lyell 

Ngừng ngay việc tiếp xúc với thuốc (tiêm, uống, bôi, nhỏ mắt và nhỏ, xịt mũi...)

Điều trị hội chứng Stevens-Johnson và Lyell như điều trị 2 hội chứng: Bỏng và dị ứng thuốc.

Điều trị bỏng: Bồi phụ nước, điện giải, dinh dưỡng và chống nhiễm khuẩn.

Bồi phụ nước: Cần cung cấp dung dịch glucose 5%, dung dịch Ringer lactate hoặc dung dịch tiêm truyền natri clorid 0,9% từ 500 -  2 000 ml/ngày.

Bồi phụ các chất điện giải: Dựa vào điện giải đồ.

Dinh dưỡng: Ăn súp đủ số lượng và chất lượng (giàu protein) qua miệng hoặc qua ống thông mũi - thực quản - dạ dày. Nếu có loét trợt đường tiêu hóa: Cung cấp năng lượng qua dịch truyền, có thể truyền plasma tươi, albumin, lipovenos (đạm, mỡ).       

Chống nhiễm khuẩn: 

Chống nhiễm khuẩn tại chỗ: Tránh làm tuột da người bệnh, các thuốc sát khuẩn tại chỗ (bạc nitrat 0,5% hoặc clorhexidin 0,05%) hoặc băng bó cho người bệnh bằng gạc với mỡ, bạc citrat, Polyvidon iod, hoặc các hydrogel. Chăm sóc mắt người bệnh có nghĩa là phòng di chứng, biến chứng, tra nước mắt nhân tạo hoặc dung dịch natri clorid 0,9%. Vệ sinh các hốc tự nhiên hàng ngày bằng dung dịch natri clorid 0,9%. Glycerin borat bôi môi chống căng gây chảy máu.

Chống nhiễm khuẩn toàn thân: Có thể dùng thuốc kháng sinh khác nhóm hoặc họ xa với thuốc đã gây dị ứng. 

Điều trị dị ứng thuốc:

Glucocorticoid: Việc sử dụng các corticoid còn có ý kiến khác nhau. Tuy nhiên đa số tác giả trong và ngoài nước vẫn coi corticoid là thuốc cơ bản trong điều trị hai hội chứng SJS và Lyell.

Cách dùng: Glucocorticoid liều ban đầu: 1 - 2 mg/kg/24 giờ. Nếu có tổn thương não, tim mạch, suy đa phủ tạng... có thể dùng glucocorticoid theo phương pháp “pulse therapy” hay “bolus”: Tiêm tĩnh mạch liều cao methylprednisolon 500 - 1 000 mg/ngày, 3  ngày liền, sau đó giảm về liều bình thường.

Kháng histamin H1: Dùng đường tiêm khi tổn thương niêm mạc miệng và đường tiêu hóa, sau đó chuyển sang thuốc uống.

Một số quan điểm khác trong điều trị hai hội chứng Stevens-

Johnson và Lyell 

Truyền hoặc tiêm vitamin C tĩnh mạch. 

Globulin miễn dịch tiêm truyền tĩnh mạch (IVIG). Điều chỉnh miễn dịch: Lọc máu trong điều trị hội chứng StevensJohnson hoặc Lyell. 

Cyclophosphamid cũng đã được đề nghị sử dụng ở người bệnh 

Lyell. 

N-acetylcystein (NAC) làm tăng độ thanh thải của một vài thuốc và chất chuyển hóa và ức chế in vitro sự sản xuất TNF-OC và IL-IP. Các thuốc khác: Sử dụng yếu tố kích thích tạo cụm bạch cầu hạt, heparin, các kháng thể đơn dòng chống lại các cytokines và pentoxifylin...

Tiên lượng dị ứng thuốc 

Tiên lượng chung các dạng dị ứng thuốc: Dị ứng thuốc lần sau lại nặng hơn lần trước nếu tiếp xúc lại với thuốc đã gây dị ứng. Tuy nhiên, 90% kháng thể IgE còn hiện diện ở người bệnh sau một năm xảy ra phản ứng dị ứng thuốc và sau 10 năm kháng thể IgE chỉ còn lại 20 - 30% trong huyết thanh người bệnh đã bị dị ứng thuốc. 

Sốc phản vệ là một phản ứng thực sự nghiêm trọng, dường như kháng thể được giữ lại lâu hơn trong huyết thanh người bệnh, nhưng khi người bệnh đã sống sót thường không bị suy giảm nhận thức hoặc trí tuệ.

Hội chứng Stevens-Johnson: Thường tiến triển nặng. Người bệnh có thể có các biến chứng như mất nước, protein, điện giải qua da và dễ có nguy cơ nhiễm khuẩn. Ngoài ra, có thể để lại sẹo ở mắt gây dính mống mắt, đường tiêu hoá, khí quản và cơ quan sinh dục. Hội chứng Lyell: Tiên lượng nặng nề do tổn thương da và nội tạng rất nặng. Khoảng 20% người bệnh bị hội chứng Lyell có hoại tử tế bào biểu mô phế quản, có thể tiến triển nhanh thành suy hô hấp, tiên lượng rất xấu. Nhiều người bệnh có biến chứng ở mắt như loét giác mạc, dính mi, xơ cứng cùng đồ, dính kết mạc, lộn mi và  mù loà. 

Một số biện pháp phòng và hạn chế dị ứng thuốc

Với người bệnh

Không tự điều trị, chỉ dùng thuốc theo đơn của thầy thuốc. Không dùng thuốc theo sự mách bảo của người khác, không dùng đơn thuốc của người khác hoặc đưa đơn thuốc của mình cho người khác sử dụng.

Không dùng thuốc mất nhãn, chuyển màu, có vật lạ, kết tủa, quá 

thời hạn sử dụng…

Tránh mua thuốc ở những nơi không đáng tin cậy. Phải đọc kỹ tờ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng thuốc, phải giữ cẩn thận tờ hướng dẫn sử dụng vì có khi phải đọc lại nhiều lần.

Để thuốc xa tầm tay, tầm nhìn của trẻ em

Thận trọng khi đang mang thai, thời kỳ cho con bú và trạng thái bệnh lý khác và thông báo những vấn đề này cho thầy thuốc trước khi kê đơn.

Khi có những dấu hiệu bất thường sau khi dùng thuốc: Sốt, mệt mỏi khác thường, choáng váng, chóng mặt, buồn nôn, ngứa nổi mẩn trên da… cần đến ngay thầy thuốc, bệnh viện hoặc cơ sở y tế gần nhất để được khám, điều trị.

Cần mang theo thẻ theo dõi dị ứng thuốc hoặc nếu có thể đeo vòng cảnh báo dị ứng thuốc.

Với bác sĩ và dược sỹ

Chỉ dùng thuốc cho người bệnh khi cần thiết.

Dùng thuốc đúng người, đúng bệnh. 

Cân nhắc trước khi cho một loại thuốc có nguy cơ cao gây ra những tác dụng không mong muốn. 

Không điều trị bao vây.

Có kiến thức về an toàn thuốc và có hiểu biết về những tai biến do thuốc.

Phải khai thác tiền sử dị ứng trước khi kê đơn. 

Hướng dẫn chu đáo người bệnh nhận biết tai biến do thuốc, cách dùng thuốc và bảo quản thuốc mỗi khi kê đơn hoặc cấp phát thuốc.

Với người quản lý

Giáo dục cho người dân sử dụng thuốc an toàn, hợp lý. 

Quản lý tốt các nguồn xuất, nhập khẩu thuốc.

Quản lý chặt chẽ các cơ sở sản xuất thuốc.

Giúp các thầy thuốc và dược sỹ cập nhật nhanh chóng thông tin về những tai biến do thuốc.